Влияние статинов, глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств на приживление имплантатов (часть 2)

продолжение статьи "Влияние статинов, глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств на приживление имплантатов (часть 1)"

Обсуждение

Статины

Результаты предварительных исследований на животных позволяют предположить, что статины повышают образование кости.^31,32 Это, по-видимому, связано с усилением экспрессии матричной РНК костного морфогенетического белка-2 (BMP-2 – bone morphogenetic protein) в остеобластах, приводящей к увеличению объема кости (90%)³¹ и уменьшению потерь костной массы. Данный эффект реализуется за счет сокращения активности остеокластов, возникающей вследствие снижения сывороточного уровня тартрат-резистентной кислой фосфатазы.³² В последних исследованиях на людях системное пероральное применение липофильных статинов, таких как симвастатин, приводило к общему повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ).³³ Было обнаружено, что  симвастатин (полусинтетический аналог ловастатина) обладает положительным влиянием на костный метаболизм.³⁴ Параллельно с увеличением МПКТ повышались уровни костно-специфической щелочной фосфатазы, С-концевого телопептида коллагена I типа и остеокальцина.^35-38 Похожие результаты обнаруживались у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом II типа.^39,40 С другой стороны, гидрофильные статины, такие как флувастатин и аторвастатин, не оказывали значимого влияния на маркеры ремоделирования кости, сывороточный остеокальцин, щелочную фосфатазу и С-концевой телопептид коллагена I типа. Таким образом, считается, что они оказывают менее выраженное влияние на ремоделирование кости, чем липофильные статины.^41,42

Однако при анализе данных исследований следует обратить внимание на некоторые моменты. Во-первых, дозы лекарств, применяемые у экспериментальных животных, часто выше (приблизительно в 10 раз), чем суточные дозы, предусмотренные для людей. Во-вторых, препараты часто вводились подкожно, а не перорально, как рекомендовано для людей. Кроме того, большеберцовая кость крысы структурно отличается от альвеолярной кости человека, микробиологический профиль в ротовой полости человека значительно шире, чем в области большеберцовой кости крысы, и на большеберцовую кость не оказывают действие окклюзионные силы, которые действуют вокруг имплантатов в ротовой полости человека. Наконец, по сравнению с локальным введением статинов в область остеотомии, их пероральное применение  у людей может не оказать столь значительного эффекта на ремоделирование костей вокруг зубных имплантатов из-за эффекта первого прохождения лекарства через печень, после которого в системном кровотоке остается менее 5% препарата.⁴³

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды влияют на остеобласты несколькими путями, включая индукцию их апоптоза,⁴⁴ сокращение количества преостеобластов,⁴⁵ и стимуляцию дифференцировки стромальных клеток костного мозга в клетки линии адипоцитов.⁴⁶ Кроме того, они воздействуют на остеокласты, увеличивая их продолжительность жизни.⁴⁷

Между протоколами рассмотренных исследований существуют значительные различия, которые могут служить причиной противоречивых результатов. В большинстве исследований изучалась регенерация длинных трубчатых костей, которые отличаются по своему эмбриональному развитию и структуре от костей ротовой полости. Как было показано в экспериментальной модели на кролике, контакт между костью и имплантатом в нижней челюсти был значительно лучше, чем в большеберцовой кости.²² Таким образом, негативное влияние, обнаруженное во многих исследованиях на животных с маленькой выборкой, может не соответствовать истинной клинической ситуации.  В исследованиях на животных использовались разнообразные зубные имплантаты. Некоторые из них были произведены из технически чистого титана, другие были созданы для имитации обработанной пескоструйным аппаратом, протравленной кислотой поверхности имплантата. Различия в макро- и микродизайне имплантатов могут в значительной степени влиять на их остеоинтеграцию. В клинических условиях препараты, дозы и продолжительность их приема пациентами могут отличаться от таковых в моделях на животных. Например, в описании случая препарат принимался перорально, а в исследованиях на животных использовалось подкожное введение. Кроме того, исследователи не могут полностью контролировать приверженность пациентов лечению.⁴⁸ Все эти факторы могут оказывать значимое влияние на клинические исходы.

Нестероидные противовоспалительные средства

Было обнаружено, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 влияют на регенерацию кости, ингибируя процессы дифференцировки мезенхимальных клеток в остеобласты,¹⁴ активность факторов транскрипции, необходимых для остеобластогенеза, и индукцию ЦОГ-2 костным морфогенетическим белком-2.⁴⁹ В результате снижается дифференцировка остеобластов и образование кости.

Хотя имеются свидетельства негативного влияния НПВС на регенерацию кости, необходимо отметить определенные ограничения в методологии исследований. В некоторых исследованиях использовались миниатюрные имплантаты из технически чистого титана, приживление которых отличается от такового у обычно применяемых имплантатов, имеющих большой диаметр и грубую поверхность. Нагрузка на имплантат может оказывать значительное влияние на результаты операции. В приведенных исследованиях нагрузки на имплантаты не было, и, возможно, следует изучить влияние НПВС на регенерацию кости вокруг имплантата в условиях функциональной нагрузки. Кроме того, режим дозирования в некоторых исследованиях отличался от используемого обычно. Исследования, в которых НПВС применялись непрерывно в течение продолжительного времени, могут отражать ситуации, при которых пациенты принимают НПВС по поводу хронической боли, но могут не соответствовать случаям с традиционным применением НПВС в послеоперационном периоде. Более того, существуют значительные различия между применяемыми в исследованиях дозами НПВС, поэтому трудно проводить сравнение между ними. Например Ribeiro с соавт.²⁴ использовали дозы в 15 раз превышающие дозы, применяемые в исследовании Pablos с соавт.²⁶ И наконец, важно отметить, что метаболизм лекарств у людей и животных отличается, что может объяснять расхождения в результатах исследований.

Клиническое значение

Большая часть имеющихся на сегодняшний день данных по эффектам таких препаратов как статины, глюкокортикоиды и НПВС относятся к уровням доказательности 3 (нерандомизированные контролируемые когортные исследования) и 4 (исследования случай-контроль).⁵⁰ В исследованиях, в которых изучалось влияние статинов на остеоинтеграцию имплантата и регенерацию кости вокруг имплантата, было показано увеличение образования кости и контакта между костью и имплантатом. Таким образом, можно предположить, что у пациентов, принимающих статины на постоянной основе, можно ожидать лучшей регенерации кости. Следовательно, и другие методы доставки статинов в область имплантации, такие как создание покрытия имплантата или локальное внесение статинов в область остеотомии до установки имплантата, могут способствовать сокращению времени приживления. Кроме того, статины потенциально можно использовать для ускорения формирования и ремоделирования кости. В отличие от исследований со статинами, исследования применения глюкокортикоидов и НПВС имеют противоречивые результаты. В некоторых из них было показано негативное влияние НПВС и глюкокортикоидов на регенерацию кости в виде сокращения ремоделирования костной ткани и уменьшения контакта между костью и имплантатом. Следовательно, для пациентов, принимающих эти препараты, может потребоваться более длительное время регенерации до того момента, когда имплантаты можно будет подвергнуть нагрузке. Кроме того, возможно, следует пересмотреть традиционную практику назначения НПВС пациентам по поводу послеоперационной боли.

Выводы

Для лечения таких распространенных состояний, как ИБС, ревматоидный артрит и хроническая боль обычно используется несколько групп препаратов. По-видимому, статины могут повышать образование кости, что может благоприятно влиять на приживление имплантата. Данные по влиянию глюкокортикоидов и НПВС противоречивы. Такие системные заболевания чаще встречаются у пожилых людей. У них вероятность возникновения потребности в установке имплантатов также высока. Следовательно, планируя проведение имплантации, врач должен быть осведомлен о данных заболеваниях и лекарствах, применяемых при их лечении.  Для более четкого понимания эффектов этих лекарств требуется проведение дальнейших исследований.

Раскрытие информации

Авторы не имеют финансовых интересов, связанных с продуктами или информацией, упоминаемыми в данной статье.

Оригинальное исследование опубликовано в октябрьском номере 2012 года (Volume 21 - Issue 5 - p 362–367) журнала «Implant Dentistry» («Statins, Glucocorticoids, and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Their Influence on Implant Healing», Fu, Jia-Hui BDS, MS; Bashutski, Jill D. MS, DDS; Al-Hezaimi, Khalid MS, BDS; Wang, Hom-Lay DDS, MsD, PhD).

Литература

1. AAP. Glossary of Periodontal Terms. 4th ed. Chicago, IL: The American Academy of Periodontology; 2001:28.

2. Wenger NK, Lewis SJ. Use of statin therapy to reduce cardiovascular risk in older patients. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010:915296 [Epub-ahead-of-print June 8, 2010].

3. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143–3421.

4. Monjo M, Rubert M, Wohlfahrt JC, et al.. In vivo performance of absorbable collagen sponges with rosuvastatin in critical-size cortical bone defects. Acta Biomater. 2010;6:1405–1412.

5. Ayukawa Y, Ogino Y, Moriyama Y, et al.. Simvastatin enhances bone formation around titanium implants in rat tibiae. J Oral Rehabil. 2010;37:123–130.

6. Moriyama Y, Ayukawa Y, Ogino Y, et al.. Local application of fluvastatin improves peri-implant bone quantity and mechanical properties: a rodent study. Acta Biomater. 2010;6:1610–1618.

7. Neovius M, Simard JF, Askling J. Nationwide prevalence of rheumatoid arthritis and penetration of disease-modifying drugs in Sweden. Ann Rheum Dis. 2011;70:624–629.

8. Gudbjornsson B, Juliusson UI, Gudjonsson FV. Prevalence of long term steroid treatment and the frequency of decision making to prevent steroid induced osteoporosis in daily clinical practice. Ann Rheum Dis. 2002;61:32–36.

9. Poetker DM, Reh DD. A comprehensive review of the adverse effects of systemic corticosteroids. Otolaryngol Clin North Am. 2010;43:753–768.

10. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention D, Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285:785–795.

11. Goldkind L, Laine L. A systematic review of NSAIDs withdrawn from the market due to hepatotoxicity: lessons learned from the bromfenac experience. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:213–220.

12. Kalyvas DG, Tarenidou M. Influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on osseointegration. J Oral Sci. 2008;50:239–246.

13. Laine L, Goldkind L, Curtis SP, et al.. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am J Gastroenterol. 2009;104:356–362.

14. Arikawa T, Omura K, Morita I. Regulation of bone morphogenetic protein-2 expression by endogenous prostaglandin E2 in human mesenchymal stem cells. J Cell Physiol. 2004;200:400–406.

15. Masuzaki T, Ayukawa Y, Moriyama Y, et al.. The effect of a single remote injection of statin-impregnated poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres on osteogenesis around titanium implants in rat tibia. Biomaterials. 2010;31:3327–3334.

16. Du Z, Chen J, Yan F, et al.. Effects of simvastatin on bone healing around titanium implants in osteoporotic rats. Clin Oral Implants Res. 2009;20:145–150.

17. Moriyama Y, Ayukawa Y, Ogino Y, et al.. Topical application of statin affects bone healing around implants. Clin Oral Implants Res. 2008;19:600–605.

18. Ayukawa Y, Okamura A, Koyano K. Simvastatin promotes osteogenesis around titanium implants. Clin Oral Implants Res. 2004;15:346–350.

19. Bencharit S, Reside GJ, Howard-Williams EL. Complex prosthodontic treatment with dental implants for a patient with polymyalgia rheumatica: a clinical report. Int J Oral Maxillofac Implants. 2010;25:1241–1245.

20. Carvas JS, Pereira RM, Caparbo VF, et al.. A single dose of zoledronic acid reverses the deleterious effects of glucocorticoids on titanium implant osseointegration. Osteoporos Int. 2010;21:1723–1729.

21. Keller JC, Stewart M, Roehm M, et al.. Osteoporosis-like bone conditions affect osseointegration of implants. Int J Oral Maxillofac Implants. 2004;19:687–694.

22. Fujimoto T, Niimi A, Sawai T, et al.. Effects of steroid-induced osteoporosis on osseointegration of titanium implants. Int J Oral Maxillofac Implants. 1998;13:183–189.

23. Werner SB, Tessler J, Guglielmotti MB, et al.. Effect of dexamethasone on osseointegration: a preliminary experimental study. J Oral Implantol. 1996;22:216–219.

24. Ribeiro FV, Nociti FH Jr, Sallum EA, et al.. Effect of aluminum oxide-blasted implant surface on the bone healing around implants in rats submitted to continuous administration of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Int J Oral Maxillofac Implants. 2009;24:226–233.

25. Alissa R, Sakka S, Oliver R, et al.. Influence of ibuprofen on bone healing around dental implants: a randomised double-blind placebo-controlled clinical study. Eur J Oral Implantol. 2009;2:185–199.

26. Pablos AB, Ramalho SA, Konig B Jr, et al.. Effect of meloxicam and diclofenac sodium on peri-implant bone healing in rats. J Periodontol. 2008;79:300–306.

27. Chikazu D, Tomizuka K, Ogasawara T, et al.. Cyclooxygenase-2 activity is essential for the osseointegration of dental implants. Int J Oral Maxillofac Surg. 2007;36:441–446.

28. Ribeiro FV, Cesar-Neto JB, Nociti FH Jr, et al.. Selective cyclooxygenase-2 inhibitor may impair bone healing around titanium implants in rats. J Periodontol. 2006;77:1731–1735.

29. Jeffcoat MK, Reddy MS, Wang IC, et al.. The effect of systemic flurbiprofen on bone supporting dental implants. J Am Dent Assoc. 1995;126:305–311; quiz 46–47.

30. Weber HP, Fiorellini JP, Paquette DW, et al.. Inhibition of peri-implant bone loss with the nonsteroidal anti-inflammatory drug flurbiprofen in beagle dogs. A preliminary study. Clin Oral Implants Res. 1994;5:148–153.

31. Mundy G, Garrett R, Harris S, et al.. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science. 1999;286:1946–1949.

32. Oxlund H, Andreassen TT. Simvastatin treatment partially prevents ovariectomy-induced bone loss while increasing cortical bone formation. Bone. 2004;34:609–618.

33. Chuengsamarn S, Rattanamon-gkoulgul S, Suwanwalaikorn S, et al.. Effects of statins vs. non-statin lipid-lowering therapy on bone formation and bone mineral density biomarkers in patients with hyperlipidemia. Bone. 2010;46:1011–1015.

34. Pagkalos J, Cha JM, Kang Y, et al.. Simvastatin induces osteogenic differentiation of murine embryonic stem cells. J Bone Miner Res. 2010;25:2470–2478.

35. Montagnani A, Gonnelli S, Cepollaro C, et al.. Effect of simvastatin treatment on bone mineral density and bone turnover in hypercholesterolemic postmenopausal women: a 1-year longitudinal study. Bone. 2003;32:427–433.

36. Rejnmark L, Buus NH, Vestergaard P, et al.. Statins decrease bone turnover in postmenopausal women: a cross-sectional study. Eur J Clin Invest. 2002;32:581–589.

37. Chan MH, Mak TW, Chiu RW, et al.. Simvastatin increases serum osteocalcin concentration in patients treated for hypercholesterolaemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4556–4559.

38. Stein EA, Farnier M, Waldstreicher J, et al.. Effects of statins on biomarkers of bone metabolism: a randomised trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001;11:84–87.

39. Safaei H, Janghorbani M, Aminorroaya A, et al.. Lovastatin effects on bone mineral density in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2007;44:76–82.

40. Uysal AR, Delibasi T, Erdogan MF, et al.. Effect of simvastatin use on bone mineral density in women with type 2 diabetes. Endocr Pract. 2007;13:114–116.

41. Bjarnason NH, Riis BJ, Christiansen C. The effect of fluvastatin on parameters of bone remodeling. Osteoporos Int. 2001;12:380–384.

42. Bone HG, Kiel DP, Lindsay RS, et al.. Effects of atorvastatin on bone in postmenopausal women with dyslipidemia: a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4671–4677.

43. Wu Z, Liu C, Zang G, et al.. The effect of simvastatin on remodelling of the alveolar bone following tooth extraction. Int J Oral Maxillofac Surg. 2008;37:170–176.

44. Weinstein RS. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord. 2001;2:65–73.

45. Smith E, Coetzee GA, Frenkel B. Glucocorticoids inhibit cell cycle progression in differentiating osteoblasts via glycogen synthase kinase-3beta. J Biol Chem. 2002;277:18191–18197.
46. Pereira RC, Delany AM, Canalis E. Effects of cortisol and bone morphogenetic protein-2 on stromal cell differentiation: correlation with CCAAT-enhancer binding protein expression. Bone. 2002;30:685–691.

47. Jia D, O'Brien CA, Stewart SA, et al.. Glucocorticoids act directly on osteoclasts to increase their life span and reduce bone density. Endocrinology. 2006;147:5592–5599.

48. Lips P, Bouillon R, van Schoor NM, et al.. Reducing fracture risk with calcium and vitamin D. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73:277–285.

49. Chikazu D, Li X, Kawaguchi H, et al.. Bone morphogenetic protein 2 induces cyclo-oxygenase 2 in osteoblasts via a Cbfal binding site: role in effects of bone morphogenetic protein 2 in vitro and in vivo. J Bone Miner Res. 2002;17:1430–1440.

50. OCEBM. Table of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Table of Evidence. Oxford, UK: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine; 2011.